深化对脓毒性休克发病本质的认识

脓毒症（spsis）是创伤、烧伤、大手术及严重感染等临床急危重症患者的主要并发症之一，以机体对感染的异常应答为显著特征，进一步发展可诱发休克及多器官功能障碍综合征（MODS），甚至死亡。

年脓毒症与脓毒性休克（spticshock）处理指南特别推荐早期目标导向治疗（EGDT）的液体复苏方案，然而近几年的临床资料表明，EGDT方案并不能改善脓毒性休克患者预后。[1-4]

年新版指南给予脓毒性休克新的定义，即有效的容量复苏后，仍出现低血压（升压药维持下平均血压≥60mmHg），血乳酸＞2mmol/L；同时，进一步明确改善循环功能是缓解脓毒性休克的主要措施，EGDT方案虽被移除，但最优的液体管理方案及时机尚无明确定论。[5]深入探讨脓毒性休克的发病机制，将为探寻有效的临床救治方案提供新的契机。

自年脓毒症1.0定义的提出至年脓毒症3.0定义的更新，对于脓毒症的理解从以感染诱导的过度炎症反应发展到机体对于感染的异常应答及器官功能障碍，炎症反应的失衡及免疫功能紊乱是脓毒症发生、发展的主要机制，亦与脓毒性休克的发生密切相关[5,6]。脓毒症是血管舒张性休克最普遍的原因，同时也是持续性休克的终末环节。脓毒性休克与其他低血容量休克均是以微循环灌注不足、细胞代谢及功能障碍为主要特征，但不同的是，积极的液体复苏及有效的血管活性药物并不能明显改善脓毒性休克所致组织低灌注，表明心血管系统功能状态与脓毒性休克的发生发展密切相关。

脓毒性休克表现为难以逆转的持续性低血压、组织灌注不足和细胞功能障碍，进而导致MODS，严重影响患者的生存率与预后。[7]Vincnt等对欧洲24个国家中个重症监护病房（ICU）进行多中心调查显示，成人脓毒症患者死亡率约27%，而脓毒性休克患者的死亡率高达54%[8]。近年来，随着对脓毒症认识的深化及重症监护水平的不断提高，脓毒性休克患者死亡率虽稍有下降，但仍然维持在较高水平。以美国为例，每年仍有超过例的患者死于脓毒性休克，相关医疗资源消耗位于疾病经济负担的前五位[6]。我国ICU脓毒性休克患者的死亡率高达42.9%，表明脓毒性休克已成为ICU患者的主要致死原因[10]。目前，脓毒性休克的确切发病机制尚未完全明了，循环功能障碍是脓毒性休克的重要病理生理基础。脓毒性休克的治疗原则以对症支持治疗为主，如在控制感染的基础上，进行有效的液体复苏、改善组织灌注，缓解器官功能障碍等，尚无特异性治疗措施。

脓毒症时除了肾上腺功能障碍及血管活性物质产生显著减少以外，心血管系统的功能障碍及对正性肌力药物和血管活性药物的低反应性亦是脓毒性休克组织低灌注的重要原因[11]。此外，微循环障碍是脓毒症时多器官功能障碍的独立危险因素，与血流动力学状态的其他类型休克比较，脓毒症时微循环障碍更为严重，血氧分布障碍在脓毒性休克的发生机制中具有重要地位[12]。因此，深入研究循环功能障碍机制对脓毒性休克的治疗至关重要。

心血管系统功能障碍是脓毒性休克过程中循环功能障碍的重要组成部分，直接影响液体复苏效果。心功能障碍是脓毒症及脓毒性休克的常见并发症，主要表现心肌收缩力减弱及心室舒张和顺应性下降，进而导致心输出量的下降。多种因素参与脓毒症所致心脏功能障碍过程，如内毒素（脂多糖，LPS）、炎症介质、一氧化氮（NO）、钙离子及内皮素（ET）1等，能显著抑制心脏的收缩与舒张,甚至引起心功能衰竭。研究发现，早期脓毒症患者外周血中肌钙蛋白Ｔ和肌钙蛋白Ｉ表达显著增加，提示心脏在脓毒症过程中亦存在明显的结构障碍[13]。通过对脓毒症死亡患者进行尸检发现，心肌细胞出现明显的坏死改变，并伴随着大量的巨噬细胞及淋巴细胞浸润、胶原纤维增生及心肌结构的改变，进一步证明脓毒症时过度炎症反应对心脏的毒性作用[14]。业已明确，革兰阴性菌是脓毒性休克的主要致病菌，能通过释放LPS介导机体炎性反应。在脓毒症早期，LPS与血液中脂多糖结合蛋白（LPB）结合后，通过细胞表面CD14及Toll样受体4（TLR4）诱导核转录因子(NF）-κB的活化，引起细胞因子的大量产生。NF-κB的活化被认为是脓毒症所致心脏功能障碍的关键环节。大量产生的细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-1β及IL6等，能直接抑制心脏功能。此外，IL1可促进诱生型一氧化氮合酶（iN-OS）的表达与活化，导致NO产生增加。NO通过减少细胞内钙离子（Ca2+）水平对心脏收缩产生明显的抑制效[15]。细胞内Ca2+的平衡是心脏舒缩功能的基础。TNF-α及IL-1β等细胞因子通过直接抑制肌浆网Ca2+的释放并下调Ca2+依赖ATP酶SERCA2a的表达，改变细胞内Ca2+平衡，影响心脏的收缩与舒张[16]。

自主神经对心脏功能具有重要调节作用，脓毒症时迷走神经受到抑制，而交感神经兴奋性增加，导致儿茶酚胺大量释放，一方面儿茶酚胺能引起β1型肾上腺素受体过度活化，引起细胞内钙超载，导致心肌细胞凋亡增加；另一方面，儿茶酚胺持续作用，使得β肾上腺素受体出现脱敏现象，对后续的儿茶酚胺刺激呈现不反应状态，严重影响脓毒性休克患者预后[17]。此外，心肌能量有70%来自于脂质氧化，而脓毒症时心脏出现明显的脂质氧化障碍，且不能被糖类代谢所代偿，这与脓毒症时线粒体功能障碍相关，维持线粒体功能稳定能明显改善脓毒症时心脏功能障碍[15]。血管低反应性是指血管平滑肌对于血管活性药物的反应低下，甚至消失，极大地增加了临床救治的难度。脓毒性休克时血管低反应性的机制与心功能障碍存在很多相似之处，包括炎性介质对平滑肌细胞的毒性作用、细胞内Ca2+紊乱、β肾上腺素受体的脱敏及能量代谢障碍等，进而引起血管平滑肌结构与功能损害，加重循环功能障碍。

微循环以协调机体血液分配、血管内外物质交换及组织灌注为主要功能。大量的动物实验及临床观察表明，脓毒症时微循环功能异常与多器官功能障碍和患者高死亡率密切相关。DBackr等对例脓毒症患者进行微循环功能检测后发现，即使在全身血流动力学状态稳定的情况下，充盈的微血管及毛细血管比例、微血管流动指数（MFI）等出现明显下降，且在脓毒症早期更为显著，充盈的微血管比例与脓毒症患者预后存在明显相关性[18]。微循环障碍通过影响组织血供及氧供，直接造成细胞损伤，改善微循环障碍能显著降低血乳酸水平。多种因素参与脓毒症所致微循环功能改变过程，如内皮细胞功能状态、凝血与抗凝的平衡、血液流变学改变等。

内皮细胞功能障碍在脓毒症早期即可以发生，是脓毒性休克最基本的病理变化。脓毒症状态下组胺、白三烯及缓激肽等介质作用于内皮细胞，诱导内皮细胞收缩，细胞间隙增大，血管通透性增加，从而增加血氧弥散距离。同时，大量释放的细胞因子能促进内皮细胞骨架及细胞间紧密连接发生改变，弹力纤维紊乱甚至消失，加重血管内皮屏障的破坏及血管通透性的改变。研究发现，两种具有GTP酶活性的G蛋白RHOA与RAC1的平衡是内皮细胞骨架及细胞间紧密连接改变的主要调节因素，脓毒症时RHOA活性增强而RAC1则明显被抑制，进一步诱导肌动蛋白纤维降解及钙黏蛋白表达下调，导致内皮细胞屏障损伤[19]。毛细血管通透性的增加使得大量的蛋白及液体进入血管外间隙，造成有效循环血量减少、组织灌注下降。与此同时，血管内皮损伤后导致内皮下胶原暴露，微血栓形成，阻碍微循环血流，加重组织缺血缺氧。

此外，脓毒性休克患者出现明显的抗凝与促凝的失衡，表现为以内皮细胞损伤、血小板及促凝因子活化及纤维素形成为特征的血液高凝状态，甚至转变为弥散性血管内凝血（DIC），严重威胁患者预后[20]。脓毒症早期，大量组织因子产生、补体活化、内皮细胞损伤、循环血量减少后血液浓缩及粘滞度增加等因素直接激活促凝系统，微血栓广泛形成，而抗凝系统如抗凝血酶、活化蛋白C及纤溶活性受到明显抑制，进一步引起促凝反应的级联放大。因此，及早识别凝血功能紊乱及有效调节促凝与抗凝平衡将显著改善微循环障碍。

多器官功能障碍是脓毒性休克首要的致死因素，以发生时间早、受累脏器多及多因素协同作用为主要特征，脓毒症时炎性介质的大量释放、组织低灌注及细胞代谢障碍均参与器官功能障碍过程，极大地增加了临床诊断及救治的难度。有学者对例脓毒性休克患者进行回顾性分析发现，脓毒症急性期器官功能障碍与10年内患者的死亡率呈显著相关，表明脓毒性休克所致器官功能障碍可能合并不可逆性损伤[21]。

中枢神经系统对炎性刺激及缺血、缺氧十分敏感，在脓毒症早期即发生明显损伤，表现为感觉及定向力障碍，严重时会出现意识障碍或昏迷。研究发现，脓毒症动物脑损伤可以持续数周或数月，表现为不可逆性认知和记忆功能障碍。临床资料显示，脓毒症患者出院后70%出现认知功能障碍，甚至持续数年，严重影响患者的日常生活与工作[22]。传统观点认为神经炎症及缺血性损伤是脓毒性休克所致神经功能障碍的主要致病因素，然而，近年研究发现缺血性改变与脓毒症时患者意识障碍并无明显临床相关性，中枢炎症被认为是脓毒症所致脑损伤的主要原因。脓毒症时外周炎症信号能通过体液与神经途径进入中枢，诱导小胶质细胞活化，介导局部炎性微环境恶化，引起神经细胞损伤。有研究证实，小胶质细胞过度活化是脓毒症脑损伤的中心环节，能诱导中枢炎性介质的大量释放、血脑屏障破坏及氧自由基的产生，导致脑组织损伤。此外，细胞因子通过减少脑内乙酰胆碱的产生及增加胆碱酯酶的活性，使得脑内胆碱功能下降，进而导致记忆及认知功能降低[22]。

肺功能障碍是脓毒症及脓毒性休克的常见并发症，与患者的预后存在明显相关。临床资料显示40%左右脓毒症及脓毒性休克患者存在明显急性肺损伤（ALI）改变，表现为顽固性低氧血症及呼吸急促，严重时则恶化为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）[23]。此外，肺损伤过程中低氧及高碳酸血症的持续存在极易诱发呼吸肌疲劳，甚至需要气管插管辅助呼吸，显著延长患者在ICU的住院时间。脓毒性休克时肺内过度的炎性反应、缺血再灌注损伤及肺血栓形成等因素均参与肺损伤过程。脓毒症早期炎症介质可直接损伤肺毛细血管膜，引起肺泡毛细血管膜通透性增加，导致肺水肿形成，增加氧及二氧化碳的弥散距离，造成组织缺氧。同时，脓毒症时肺顺应性降低及毛细血管旁感受器激活，使得呼吸加快，耗氧量增加，进而加重组织缺氧。此外，免疫细胞功能异常亦是肺损伤的重要原因，脓毒症时中性粒细胞出现明显的趋化和迁移障碍，大量中性粒细胞聚集于肺内，释放大量细胞因子、氧自由基及蛋白酶等物质，直接损伤肺组织。

脓毒症时肝脏功能障碍主要以血转氨酶及胆红素显著升高为主要特征，而极少发展为肝功能衰竭，可能与肝脏具有强大的储备功能有关。目前，对于脓毒症过程中肝功能障碍的具体分子机制尚未阐明，对脓毒性休克死亡患者进行肝脏病理检查后发现，肝细胞出现大量的凋亡与坏死，表明组织缺血导致的肝细胞坏死是肝功能障碍的重要原因。线粒体功能障碍被认为是脓毒性休克时肝细胞坏死和凋亡的主要细胞内机制。研究发现，脓毒性休克患者肝细胞中出现大量自噬体的聚集，与肝细胞死亡呈现明显正相关，提示脓毒性休克时自噬过度活化或者自噬流障碍可能是肝功能障碍的原因之一[24]。积极改善肝脏血流及缓解细胞死亡是治疗脓毒性休克所致肝功能障碍的病理生理基础。

胃肠道由于对循环障碍较敏感，在脓毒性休克早期即可出现明显的功能障碍。脓毒症时胃肠道功能紊乱表现为胃肠道粘膜的损伤及屏障的破坏，诱发营养物质的吸收障碍及肠道细菌和内毒素移位，进而引起多器官功能障碍，加重病情。同时，胃肠道作为重要的免疫防御屏障，其功能受损可进一步影响患者免疫状态，导致条件性致病菌及二重感染的发生，增加脓毒症患者死亡率。缺血及炎性介质还诱导肠上皮细胞凋亡显著增加，并下调紧密连接蛋白（ZO-1）及闭合蛋白的表达引起细胞间紧密连接破坏，破坏肠屏障功能。研究发现，脓毒症时小肠绒毛刷状缘的寡肽转运蛋白（PpT1）表达显著降低，是小肠吸收功能障碍的主要原因[25]。

肾功能障碍是急危重症患者最常见的并发症，以少尿或无尿，氮质血症、代谢性酸中毒及高钾血症等为主要临床表现。脓毒症是肾功能障碍的常见致病因素，传统的观点认为，有效循环血量减少是脓毒性休克肾功能障碍的主要原因，新近研究发现，在正常血压的脓毒症患者中亦存在明显肾功能障碍，过度炎症反应及微循环障碍与脓毒性休克所致肾功能障碍存在明显相关性。业已明确，炎性反应、内皮细胞功能障碍及凝血功能紊乱均参与脓毒性休克时肾功能障碍的发病过程。炎性介质是内皮细胞损伤的重要原因，内皮细胞损伤后能募集活化的淋巴细胞和血小板，激活凝血系统导致微血栓形成，加重肾脏微循环障碍。此外，细胞因子被肾小球滤过进入肾小管后，诱导肾小管上皮细胞代谢及功能障碍，进而造成器质性肾功能障碍。因此，控制炎症反应及改善微循环障碍有利于缓解脓毒性休克所致肾功能障碍。

脓毒性休克病理生理过程中器官组织有效灌注减少及细胞功能障碍是其高致死性及难治性的重要原因，一直是脓毒症研究的热点与难点。虽然循环功能障碍是脓毒性休克发生发展的中心环节，但其确切分子机制尚未阐明。传统休克治疗方法并不能有效地改善组织灌注及器官功能障碍。因此，应进一步深化对脓毒性休克发病机制的研究，主要包括以下几个方面：①探寻细胞功能障碍的关键分子机制及其调节途径。脓毒性休克是多种病理因素共同作用的结果，且构成复杂的致病因素网络，进一步引起细胞功能障碍。因此，积极探寻脓毒性休克时细胞功能紊乱的核心分子机制，有助于寻求潜在的特异性干预靶点；②明确脓毒性休克循环功能障碍各阶段的不同特点及程度。脓毒性休克所致循环功能障碍涉及多个环节，阐明不同环节变化的特点及规律有利于对其实现精准预测与调控；③重视基础研究成果的临床转化。目前，脓毒性休克的治疗主要是对症支持治疗，基础研究的成果将为制定特异性或靶向性临床干预方案提供重要依据；④加强对影响脓毒性休克远期预后机制的研究。脓毒性休克机制研究主要集中在探讨急性期细胞、组织及器官功能损伤的病理生理改变，但对于影响脓毒性休克患者晚期预后的相关因素尚缺乏系统研究。随着急性期患者生存的改善，进一步开展针对远期预后相关因素及关键机制研究必将能改善患者预后，提高生存质量。

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