胞磷胆碱治疗缺血性脑卒中及相关疾病的研究

医院神经内科；医院

[基金项目]国家自然科学基金资助项目（），广东省自然科学基金资助项目（S8)。

交通医学年第27卷第1期MedJofCommunications,,Vol.27.No.1

[作者简介]张惠婷，在读硕士研究生。研究方向：脑血管内皮细胞结构与功能。

每年全球有近万人死亡，其中10%死于脑卒中[1]，脑卒中在我国是第3位致死原因，发病率约为（~）/10万[2]。目前缺血性脑卒中的治疗手段有抗凝、抗血小板聚集、动静脉溶栓等，这些措施对降低脑卒中死亡率及预防缺血后再灌注损伤的作用有限，且可致脑出血等并发症，尤以颅内出血最严重[3]。在缺血性脑卒中动物模型中，胞磷胆碱显示出减少梗死面积及神经保护作用。Arenth等[4]报道胞磷胆碱对脑创伤、阿尔茨海默病和帕金森病等神经退

行性疾病也有治疗作用。但最近有关胞磷胆碱的临床试验结果使其临床应用陷入了困境。因此为解决这具争议性的话题，更好地制定缺血性脑卒中的神经保护治疗方案，继续深入胞磷胆碱疗效的研究是非常必要的。

1胞磷胆碱的药理学特征

胞磷胆碱(C14H26N4O11P2)是由核酸、胞嘧啶、焦磷酸盐和胆碱组成的一种单核苷酸衍生物。口服能迅速吸收，在肠道和肝脏水解成胆碱和胞嘧啶，后两者进入血液循环系统，穿过血脑屏障，在中枢神经系统内重新组合成胞磷胆碱，中枢神经系统的80%磷脂合成受体内胞磷胆碱浓度的影响。此外，胞磷胆碱可在中枢神经系统中转换成乙酰胆碱，在肾脏和肝脏中被氧化成甜菜碱。胞磷胆碱的水溶性好，生物利用度高达90%，口服后仅有不足1%在粪便中排泄。在血浆中有2个吸收高峰，分别是摄入后第1小时和第24小时。在大鼠模型中，摄入放射性标记的胞磷胆碱10小时后，其含量在脑部稳定提高，广泛分布于大脑白质和灰质。在第48小时仍保持高浓度，其消除十分缓慢，每天仅有少量通过尿液、粪便和呼吸等途径排泄[3，5]。外源性摄入胞磷胆碱可促进受损细胞表面和线粒体膜的快速修复，维持细胞的完整性和生物性能，抑制细胞凋亡及死亡。

2胞磷胆碱与缺血性脑卒中

2.1缺血性脑卒中是指由于脑血管阻塞导致的脑血管血液供应中断。

其发生发展取决于2个基本变量：一是脑血流减少的程度，二是局部缺血的时间。脑梗死发生后若在“再灌注时间窗”内恢复循环，则可能完全痊愈。在缺血条件下，细胞缺乏生物合成所必需的高能磷酸盐，内源性胞磷胆碱的合成受阻，导致神经元受损[6]。脑缺血区域可分为密集缺血区域的核心区和外周梗死区域的半影区，受缺血时间的长短和脑血液回流的影响，两区的细胞损害程度不同。脑缺血时由于能量衰竭，电压依赖的离子通道（包括钙离子通道）、谷氨酸受体和各种信号传导系统被激活，导致细胞膜去极化及细胞死亡。在核心区最终会出现细胞能量的急性衰竭，离子内环境失衡，细胞水肿和细胞膜分裂等。在半影区由于坏死、自噬信号被激活而最终可能发生细胞程序性死亡。在脑梗死的早期阶段，核心区域可以很小，而半影区可以很大，为消除核心区域及抑制缺血的进展，运用各种方法来达到快速的再通非常重要。半影区疗效比核心区域要好，目前除外早期已再通的区域能治疗，核心区域的治疗还是个难题。如果脑血管再通时间过晚，或残留的脑血回流过低，溶栓治疗出血的并发症以及自由基导致再灌注损伤的风险会更高[7]。

2.2胞磷胆碱对神经细胞膜修复和神经元保护

胞磷胆碱可促进神经恢复、神经生成和血管发生，减少神经死亡。其通过增强质膜囊泡摄取钠离子依赖的谷氨酸的能力，以及通过提高星形胶质细胞对谷

氨酸盐的摄取水平，来减少缺血损害[8]。在大鼠缺血性脑卒中模型中，若立即给予胞磷胆碱治疗可改善大鼠的认知功能，减轻脑白质损害。若延缓治疗虽不

能减轻脑白质损害，但仍可改善认知障碍。胞磷胆碱通过减少游离脂肪酸的释放，恢复线粒体ATP酶及细胞膜Na+/K+ATP酶活性来抑制缺血损害的进展。

总之，胞磷胆碱可通过减少缺血损害和发挥神经保护作用来改善记忆和学习技能[9]。胞磷胆碱能改善缺血性脑卒中大鼠的躯体感觉功能及运动功能。给予胞磷胆碱治疗后，梗死周围区域轴突紧密性与对照组相比无变化，但大鼠脑室下

区、海马齿状回及梗死周围区域的5-溴-2′-脱氧尿苷（BrdU）阳性细胞数目增多；脑缺血损伤区域的钙离子偶联接头分子1的免疫反应性降低；N-甲基-

D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂MK-受体偶联及介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递的AMPA受体偶联均增加。以上结果均提示胞磷胆碱可促进神经新生，具有神经保护作用[10]。腹腔注射mg/kg胞磷胆碱能显著减少大鼠脑梗死面积，降低血浆白细胞介素6（IL-6）水平，减少脑皮质和纹状体的细胞死亡，其疗效优于静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂，说明高剂量胞磷胆碱可治疗急性缺血性脑卒中，即使在不使用溶栓药物的前提下也具治疗作用[11]。

在缺血性脑卒中动物模型多篇报道中，胞磷胆碱对永久性缺血性脑卒中和短暂性缺血性脑卒中的疗效没有差异，对脑血管近端闭塞的疗效优于远端闭塞。此外，胞磷胆碱对缺血性脑卒中大面积梗死的疗效更佳，且具剂量依赖性，胞磷胆碱联合其它溶栓药或神经保护药物疗效更显著[12]。以上研究均表明胞磷胆碱具神经细胞膜修复、神经元保护的作用，适用于脑卒中等疾病的治疗[13]。

2.3胞磷胆碱与神经递质胞磷胆碱参与磷脂酰

胆碱合成的关键步骤，并参与大量代谢途径，调控神经递质水平及神经细胞膜磷脂生物合成。多巴胺是调控运动、注意力等方面的重要神经递质，乙酰胆碱

是影响学习和记忆及其它神经系统功能的神经递质，两者减少是脑卒中后认知障碍的重要因素。胞磷胆碱可增加体内多巴胺和乙酰胆碱的水平，胞磷胆碱可能通过增强酪氨酸羟化酶的活性，抑制多巴胺在神经末梢的重吸收来增加多巴胺的合成。此外，胞磷胆碱对阿片类药物和γ-氨基丁酸(GABA)受体介导的中枢损害有保护作用[3，5]。Eyigor等[14]的大鼠实验结果显示，静脉注射胞磷胆碱能提高血浆催产素和抗利尿激素的血浆水平。胞磷胆碱可能是通过激活中枢胆碱能递质来提高血浆抗利尿激素水平，而提高催产素水平的作用具有剂量和时间依赖性。催产素和抗利尿激素分别由下丘脑视上核及视旁核的神经元合成，由神经垂体分泌，是重要的心血管刺激素。脑细胞外的胆碱可被胆碱能神经元摄取，亦可激活位于神经末梢的胆碱能受体。提示胞磷胆碱可通过增加乙酰胆碱的合成及释放来产生突触前作用，亦可通过直接激活胆碱能受体来发挥突触后作用。总之，胞磷胆碱可通过促进相关神经递质的释放，从而减缓脑卒中后认知障碍的进展。

3胞磷胆碱的临床应用

3.1改善脑卒中患者预后Saver等[5]回顾分析采

用磁共振连续检测胞磷胆碱治疗脑卒中患者脑梗死面积的变化，结果示第1周内梗死面积无减少，在第2~12周，梗死面积明显减少，提示胞磷胆碱具有神

经保护作用，其疗效是迟发性的，可减少死亡率和致残率。胞磷胆碱的副作用少，与对照组比较差异无统计学意义。Sobrino等[15]对48例，12小时内首次发作的非腔隙性脑梗死患者分组治疗，结果显示胞磷胆碱运用及其与重组组织型纤溶酶原激活剂联合治疗，均能提高血液内皮祖细胞含量，联合治疗疗效更

显著。胞磷胆碱能提高中枢及外周神经系统乙酰胆碱水平，减少神经损害，促进运动功能恢复及改善记忆力。胞磷胆碱的治疗时间窗相对于溶栓治疗如重组

组织型纤溶酶原激活剂要长，所以，当某些药物由于超出治疗时间窗或有禁忌证而不能使用时，胞磷胆碱是个治疗的选择。部分临床试验结果提示，短时间

内（在发病后24小时内）应用高剂量胞磷胆碱及延长药物使用时间，患者的预后会更好[4]。Putignano等[16]开展了一项有关胞磷胆碱治疗亚急性缺血性脑

血管疾病的研究，研究对象的纳入标准：年龄65岁，非住院患者，NIHSS评分8~14/15，Rankin量表评分4~5，日常生活能力表评分10~20/20，男女人

数均衡（男43.1%，女57.9%）。结果显示，胞磷胆碱能改善患者的预后，对脑血管疾病、脑创伤、认知功能障碍有治疗作用，能改善帕金森病患者的神经内

分泌、神经生理及神经免疫调节功能等。

3.2临床应用存在的问题

Dávalos等[17]开展了一项多中心、随机、安慰剂对照临床研究，纳入欧洲多

个国家中、重度急性缺血性卒中例患者，研究表明胞磷胆碱虽然安全，但对中、重度急性缺血性卒中无效。这一结论无疑给胞磷胆碱的临床应用带来巨大的挑战。动物实验与某些临床试验结果相悖的可能原因：脑卒中动物模型与人类间存在的差异性，治疗时间窗的选择及是否存在其它治疗方案的干扰等。此外，以往动物实验对象均是无共存病的大鼠，胞磷胆碱治疗时间窗在起病后1.5小时内。而临床试验中缺血性脑卒中患者大多合并高血压或糖尿病等疾病，且女性患者较多，胞磷胆碱治疗的时间各异[12]。因此，为客观评价胞磷胆碱对缺血性脑卒中的治疗效果，将来的临床研究应注重试验设计，如试验人群的筛选、治疗时间窗的确定、预后评估方法及数据统计方法等，这是实现动物实验及临床试验间结果转换的重要步骤。

4展望

目前缺血性脑卒中脑保护治疗的新进展有基因治疗，干细胞移植等。但这些治疗手段在投入临床使用前还要经历很多验证。而胞磷胆碱具有神经修复，神经保护，促进神经递质释放等作用，目前一直用于脑卒中、帕金森氏病、阿尔茨海默病和血管性痴呆等疾病的治疗。由于近年来对胞磷胆碱治疗缺血性脑卒中的疗效存在争议，今后需进一步开展临床试验，利用半影成像技术将脑卒中患者进行分层，严格挑选试验对象，改进统计学方法，以更好地了解其作用机制及临床疗效[12，18]。

[参考文献]（略）